Όταν μιλάμε για ασθενείς σε ΜΕΘ ή για βαριά χειρουργημένους, συνήθως σκεφτόμαστε φάρμακα, μηχανική υποστήριξη και εξειδικευμένα πρωτόκολλα. Πολύ λιγότερο μιλάμε για κάτι τόσο «ταπεινό» όσο ένα αμινοξύ. Κι όμως, η γλουταμίνη βρίσκεται ακριβώς στο κέντρο αυτής της συζήτησης. Σε συνθήκες έντονου στρες ο οργανισμός καταναλώνει γλουταμίνη πολύ γρήγορα, με αποτέλεσμα τα επίπεδά της στο αίμα να πέφτουν. Αυτό δεν είναι απλώς ένα εργαστηριακό εύρημα. Συνδέεται με περισσότερες λοιμώξεις, πιο μεγάλη νοσηλεία και χειρότερη έκβαση.

Η μεγάλη ομπρέλα ανασκόπηση του McRae που συνοψίζει 22 μετα αναλύσεις, επιχειρεί να απαντήσει στο απλό αλλά κρίσιμο ερώτημα: βοηθά τελικά η συμπλήρωση γλουταμίνης ή όχι; Δεν πρόκειται για μία ακόμη μικρή μελέτη, αλλά για συγκέντρωση και αξιολόγηση των καλύτερα διαθέσιμων δεδομένων από δεκάδες τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές και τις μετα αναλύσεις τους.

Το πρώτο που ξεχωρίζει είναι η σχέση της γλουταμίνης με τις νοσοκομειακές λοιμώξεις. Η πλειοψηφία των μετα αναλύσεων δείχνει ότι όταν οι κλινικά βαριά ασθενείς ή οι χειρουργημένοι λαμβάνουν γλουταμίνη, ο κίνδυνος να εμφανίσουν λοιμώξεις μειώνεται. Αυτή η μείωση δεν είναι πάντα θεαματική, αλλά είναι σταθερή σε μεγάλο μέρος των δεδομένων. Και όταν μιλάμε για ΜΕΘ, ακόμη και μία σχετικά μικρή μείωση στις λοιμώξεις σημαίνει λιγότερες επιπλοκές, λιγότερα αντιβιοτικά, λιγότερες μέρες διασωλήνωσης και γενικά καλύτερη πορεία.

Δεν είναι τυχαίο. Η γλουταμίνη είναι βασικό καύσιμο για τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος και για τα κύτταρα του εντέρου. Σε καταστάσεις στρες, το σώμα τραβάει γλουταμίνη από τους μυς για να τροφοδοτήσει άμυνα και επιδιόρθωση ιστών. Όταν αυτή η ζήτηση ξεπερνά την ικανότητα παραγωγής, ο εντερικός φραγμός χάνει την ακεραιότητά του, η διαπερατότητα αυξάνεται και βακτήρια ή τοξίνες εισέρχονται στην κυκλοφορία. Έτσι εξηγείται γιατί η έλλειψη γλουταμίνης συνδέεται με περισσότερες λοιμώξεις και γιατί η συμπλήρωση φαίνεται να μειώνει τις επιπλοκές.

Ένα δεύτερο κομμάτι της εικόνας είναι η διάρκεια νοσηλείας. Οι μετα αναλύσεις που εξετάζουν πόσες μέρες παραμένουν οι ασθενείς στο νοσοκομείο δείχνουν ότι με γλουταμίνη υπάρχει μια σταθερή τάση για μικρότερη νοσηλεία. Σε κάποιες αναλύσεις η διαφορά είναι λιγότερο από μία μέρα, σε άλλες φτάνει τις τρεις ή και παραπάνω. Μπορεί σε επίπεδο ενός μόνο ασθενούς αυτό να μη φαίνεται εντυπωσιακό, αλλά σε κλίμακα κλινικής ή συστήματος υγείας σημαίνει λιγότερα κόστη, μεγαλύτερη διαθεσιμότητα κλινών και λιγότερο χρόνο έκθεσης σε νοσοκομειακούς κινδύνους.

Το πιο ευαίσθητο και δύσκολο θέμα είναι η θνησιμότητα. Εδώ η εικόνα είναι πιο «θολή». Μόνο λίγες από τις μετα αναλύσεις δείχνουν σαφή, στατιστικά σημαντική μείωση θανάτων. Οι περισσότερες βλέπουν μια μικρή βελτίωση που όμως δεν φτάνει να χαρακτηριστεί «βεβαιωμένη». Αυτό δεν σημαίνει ότι η γλουταμίνη δεν έχει αξία. Μάλλον σημαίνει ότι ο θάνατος σε αυτές τις ομάδες ασθενών εξαρτάται από τόσο πολλούς παράγοντες, ώστε ένα διατροφικό στοιχείο από μόνο του δύσκολα μπορεί να φανεί καθαρά στα νούμερα, ειδικά όταν τα δείγματα είναι σχετικά μικρά. Είναι χαρακτηριστικό ότι οι μετα αναλύσεις με θετικό αποτέλεσμα στη θνησιμότητα συχνά βασίζονται σε λιγότερες κλινικές μελέτες, ενώ όσες έχουν πολλά δεδομένα τείνουν να δείχνουν ουδέτερα αποτελέσματα.

Γιατί δεν συμφωνούν όλες οι μελέτες μεταξύ τους;

Η έρευνα γύρω από τη γλουταμίνη δεν είναι καθόλου ομοιόμορφη. Άλλες ομάδες χορηγούν 0,2 γραμμάρια ανά κιλό την ημέρα, άλλες 0,5. Άλλες χρησιμοποιούν παρεντερική μορφή, άλλες εντερική, άλλες διπεπτίδια. Σε κάποιες μελέτες οι ασθενείς είναι χειρουργημένοι, σε άλλες πολυτραυματίες, σε άλλες με παγκρεατίτιδα ή εγκαύματα. Προφανώς ένας τόσο διαφορετικός πληθυσμός δεν θα αντιδράσει με τον ίδιο τρόπο.

Σε αυτό προστίθεται η διαφορά στην ποιότητα των κλινικών δοκιμών. Κάποιες είναι προσεκτικά σχεδιασμένες και μεγάλες, άλλες είναι μικρές, με πιο χαλαρά κριτήρια και λιγότερο αυστηρό έλεγχο. Όταν τέτοιες μελέτες μπουν όλες μαζί σε μια μετα ανάλυση, προκύπτει ετερογένεια, δηλαδή μεγάλη διασπορά στα αποτελέσματα. Αυτό δεν ακυρώνει τα θετικά ευρήματα, αλλά μας υποχρεώνει να τα διαβάζουμε με περισσότερη προσοχή.

Υπάρχει και το ζήτημα της δημοσιευτικής μεροληψίας. Μελέτες που δεν βρίσκουν κάποιο σημαντικό αποτέλεσμα συχνά δεν δημοσιεύονται εύκολα. Έτσι, ένα μέρος της πραγματικής εικόνας μένει στα συρτάρια. Στην ομπρέλα ανασκόπηση που συζητάμε, εντοπίστηκε τέτοια μεροληψία σε αρκετές μετα αναλύσεις, κάτι που σημαίνει ότι τα θετικά αποτελέσματα ίσως φαίνονται λίγο πιο εντυπωσιακά από όσο είναι στην πραγματικότητα.

Ποιοι τελικά μπορεί να ωφεληθούν περισσότερο;

Η γλουταμίνη δεν φαίνεται να είναι συμπλήρωμα για όλους. Τα δεδομένα της ομπρέλα ανασκόπησης στηρίζουν περισσότερο τη χρήση της σε ασθενείς με κρίσιμη νόσο και σε χειρουργημένους με υψηλό κίνδυνο επιπλοκών. Σε αυτές τις ομάδες:

η μείωση των λοιμώξεων είναι πιο σαφής

η μείωση των ημερών νοσηλείας έχει πρακτική σημασία

υπάρχει πιθανή αλλά όχι βέβαιη επίδραση και στη θνησιμότητα, ιδιαίτερα σε πιο βαριά περιστατικά.

Για έναν κατά τα άλλα υγιή άνθρωπο, η συστηματική λήψη γλουταμίνης δεν στηρίζεται σε αντίστοιχο επίπεδο αποδείξεων. Άλλο πράγμα τα πρωτόκολλα ΜΕΘ και άλλο τα συμπληρώματα «ευεξίας».

Ένα σημείο που συζητείται πολύ είναι η ασφάλεια των υψηλών δόσεων. Μια μεγάλη μελέτη (REDOX) είχε αναφέρει αυξημένη θνησιμότητα με πολύ υψηλές δόσεις σε ασθενείς με πολυοργανική ανεπάρκεια, κάτι που προκάλεσε εύλογη ανησυχία. Μετά όμως από πιο προσεκτική ανάλυση και λαμβάνοντας υπόψη το προφίλ των συγκεκριμένων ασθενών, σήμερα η τάση είναι πιο ισορροπημένη: η γλουταμίνη μπορεί να είναι ωφέλιμη, αλλά δεν είναι κατάλληλη για όλους, ούτε σε οποιαδήποτε δόση. Χρειάζεται κλινική κρίση, εκτίμηση νεφρικής λειτουργίας και στενή παρακολούθηση.

Ο ρόλος της γλουταμίνης στην καθημερινή κλινική πρακτική

Η Αμερικανική Εταιρεία Παρεντερικής και Εντερικής Διατροφής έχει ήδη τοποθετηθεί υπέρ της συμπλήρωσης γλουταμίνης σε συγκεκριμένους ασθενείς, προτείνοντας δόσεις της τάξης των 0,2 έως 0,5 γραμμαρίων ανά κιλό την ημέρα. Η ομπρέλα ανασκόπηση ενισχύει αυτή τη θέση, δείχνοντας ότι, παρά τα μεθοδολογικά προβλήματα που υπάρχουν σε ορισμένες μελέτες, η συνολική εικόνα γέρνει προς το «υπέρ» της χρήσης.

Στην πράξη, αυτό σημαίνει ότι η γλουταμίνη μπορεί να αποτελέσει οργανικό κομμάτι της διατροφικής υποστήριξης σε ΜΕΘ και σε απαιτητικές χειρουργικές κλινικές, όχι ως μαγική λύση αλλά ως μικρή επιπλέον ώθηση προς την κατεύθυνση της ανάρρωσης. Πιο λίγες λοιμώξεις, λίγες μέρες λιγότερο στο νοσοκομείο, ενδεχομένως μικρή βελτίωση στην επιβίωση. Για τον μεμονωμένο ασθενή αυτά μπορεί να μοιάζουν λεπτομέρειες. Για έναν ολόκληρο όροφο με βαριά περιστατικά, δεν είναι καθόλου μικρό πράγμα.

Το βασικό όμως είναι να θυμόμαστε ότι η γλουταμίνη δεν αντικαθιστά τα βασικά. Η έκβαση του ασθενούς καθορίζεται κυρίως από την έγκαιρη και σωστή αντιμετώπιση της υποκείμενης νόσου, την ποιότητα της συνολικής φροντίδας, τη διαθεσιμότητα επαρκούς νοσηλευτικού και ιατρικού προσωπικού, την οργάνωση της μονάδας. Η γλουταμίνη μπορεί να βοηθήσει, αλλά δεν θα διορθώσει από μόνη της τα υπόλοιπα.

Συμπέρασμα

Η εικόνα που προκύπτει από τη μεγάλη ομπρέλα ανασκόπηση είναι ότι η γλουταμίνη έχει πραγματικό, αν και όχι παντού εντυπωσιακό, κλινικό όφελος σε ασθενείς με κρίσιμη νόσο και σε χειρουργημένους υψηλού κινδύνου. Μειώνει τις νοσοκομειακές λοιμώξεις, σε πολλές περιπτώσεις συντομεύει τη διάρκεια νοσηλείας και ίσως συμβάλλει σε μια μικρή βελτίωση της επιβίωσης, ιδιαίτερα όταν χρησιμοποιείται σωστά και σε κατάλληλες δόσεις. Τα δεδομένα δεν είναι τέλεια, υπάρχουν ετερογένειες και πιθανές μεροληψίες, όμως το συνολικό μήνυμα είναι θετικό.

Για την κλινική πράξη, το πιο ισορροπημένο συμπέρασμα είναι ότι η γλουταμίνη αξίζει να βρίσκεται στη «φαρέτρα» των θεραπειών, ειδικά ως μέρος της διατροφικής υποστήριξης, με επίγνωση όμως των ορίων και των κινδύνων της. Για τους ερευνητές, το επόμενο βήμα είναι μεγαλύτερες, καλά σχεδιασμένες τυχαιοποιημένες μελέτες που θα ξεκαθαρίσουν οριστικά πότε, σε ποιους και με ποιες δόσεις η γλουταμίνη κάνει τη διαφορά.

Βιβλιογραφία

McRae MP 2017. Therapeutic benefits of glutamine: An umbrella review of meta analyses. Biomedical Reports 6 576 584.

Wischmeyer PE 2007. Glutamine: Mode of action in critical illness. Critical Care Medicine 35 S541 S544.

Chen QH et al. 2014. The effect of glutamine therapy on outcomes in critically ill patients: A meta analysis of randomized controlled trials. Critical Care 18 R8.

Bollhalder L, Pfeil AM, Tomonaga Y and Schwenkglenks M 2013. Systematic literature review and meta analysis of parenteral glutamine supplementation. Clinical Nutrition 32 213 223.

Vanek VW et al. 2011. A.S.P.E.N. position paper: Parenteral nutrition glutamine supplementation. Nutrition in Clinical Practice 26 479 494.

Η γλουταμίνη είναι ένα αμινοξύ που υπό φυσιολογικές συνθήκες δεν θεωρείται απαραίτητο, επειδή ο οργανισμός μπορεί να το συνθέσει μόνος του. Ωστόσο, σε καταστάσεις έντονου καταβολισμού όπως σοβαρή ασθένεια, σηπτικές καταστάσεις, σοβαρές λοιμώξεις ή μετά από μεγάλο χειρουργείο, η παραγωγή της γλουταμίνης μειώνεται σημαντικά. Έχει παρατηρηθεί ότι τα κυκλοφορούντα επίπεδα γλουταμίνης πέφτουν σε αυτές τις καταστάσεις, και η μείωση σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για δευτερογενείς λοιμώξεις, επιβράδυνση της ανάρρωσης και υψηλότερη θνησιμότητα. Για αυτό τον λόγο η γλουταμίνη περιγράφεται στη βιβλιογραφία ως "δυνητικά απαραίτητο" αμινοξύ για συγκεκριμένες ομάδες ασθενών.

Η μελέτη στην οποία βασίζεται αυτό το κείμενο δεν είναι μία απλή κλινική δοκιμή, αλλά μια ομπρέλα ανασκόπησης, δηλαδή μία συνολική ανάλυση προηγούμενων μετα-αναλύσεων. Αυτή η προσέγγιση επιτρέπει μια πιο σφαιρική κατανόηση της επίδρασης της γλουταμίνης, επειδή συνδυάζει αποτελέσματα από πολλά συστήματα δεδομένων και πολλά ανεξάρτητα ερευνητικά έργα. Το ζητούμενο ήταν να εξεταστεί αν η γλουταμίνη συνδέεται με λιγότερες λοιμώξεις, μειωμένη νοσηλεία και καλύτερη επιβίωση σε ασθενείς που νοσηλεύονται σε κρίσιμη κατάσταση ή υποβάλλονται σε χειρουργείο.

Τα βασικά αποτελέσματα των μετα αναλύσεων

Στην ανασκόπηση συμπεριλήφθηκαν είκοσι δύο μετα αναλύσεις. Από αυτές προέκυψε ότι η συμπληρωματική χορήγηση γλουταμίνης είχε θετική επίδραση στη μείωση των λοιμώξεων σε μεγάλο ποσοστό των αναλύσεων. Συγκεκριμένα, δεκαπέντε από τις δεκαεννέα μετα αναλύσεις που εξέτασαν τον κίνδυνο για λοιμώξεις ανέφεραν σημαντική μείωση. Το εύρος της μείωσης κυμαινόταν κατά μέσο όρο από επτά έως πενήντα οκτώ τοις εκατό, με τα περισσότερα δεδομένα να συγκλίνουν στο ότι η γλουταμίνη συμβάλλει σε μία μετρήσιμη μείωση του κινδύνου.

Όσον αφορά τη διάρκεια νοσηλείας, τα αποτελέσματα έδειξαν ότι σε πολλές περιπτώσεις υπήρξε μικρή αλλά κλινικά σημαντική μείωση. Δώδεκα από τις δεκαοκτώ μετα αναλύσεις ανέφεραν μείωση της νοσηλείας, με μια μέση εξοικονόμηση χρόνου που κυμαινόταν από ένα τέταρτο της ημέρας έως περίπου πέντε ημέρες. Αν και αυτά τα νούμερα δεν δείχνουν πάντα εντυπωσιακά όταν εξετάζονται μεμονωμένα, σε επίπεδο υγειονομικού συστήματος αποτελούν ουσιαστική οικονομική διαφορά, ιδιαίτερα σε κλίνες εντατικής.

Η εικόνα για τη θνησιμότητα ήταν πιο σύνθετη. Μόνο τέσσερις από τις δεκαπέντε μετα αναλύσεις έδειξαν μείωση που ήταν στατιστικά σημαντική. Παρόλα αυτά, αρκετές ανέφεραν τάση προς βελτίωση, χωρίς όμως να φτάνει το επίπεδο στατιστικής αξιοπιστίας. Αυτό πιθανότατα δεν οφείλεται στο ότι η γλουταμίνη δεν βοηθά, αλλά στο ότι ο θάνατος στις συγκεκριμένες ομάδες ασθενών επηρεάζεται από πολλούς άλλους παράγοντες, και τα διαθέσιμα δείγματα δεν είχαν το μέγεθος που απαιτείται για να αναδειχθεί μικρή αλλά σημαντική κλινική διαφορά.

Πιθανοί μηχανισμοί δράσης και βιολογική σημασία

Η γλουταμίνη έχει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση του ανοσοποιητικού και στην ακεραιότητα του εντέρου. Είναι βασικό καύσιμο για τα κύτταρα του ανοσοποιητικού και τα εντεροκύτταρα. Όταν ο οργανισμός δεν μπορεί να παράγει αρκετή, αυτό οδηγεί σε μεταβολική επιβάρυνση που εκδηλώνεται ως βλάβη στο έντερο και αύξηση της διαπερατότητας. Αυτή η διαδικασία επιτρέπει τη διαρροή βακτηρίων ή τοξινών στην κυκλοφορία και αυξάνει τον κίνδυνο συστημικής λοίμωξης. Η γλουταμίνη φαίνεται να περιορίζει αυτό το φαινόμενο, διατηρώντας την ακεραιότητα του εντερικού φραγμού.

Επιπλέον, ενισχύει τη λειτουργία των λεμφοκυττάρων, την παραγωγή κυτοκινών και την δράση μακροφάγων. Αυτές οι λειτουργίες βελτιώνουν την ανοσολογική άμυνα και πιθανώς μειώνουν τον κίνδυνο βακτηριακών λοιμώξεων κατά τη διάρκεια νοσηλείας. Η γλουταμίνη επίσης αυξάνει την παραγωγή αντιοξειδωτικών, όπως η γλουταθειόνη, που βοηθούν στην προστασία των ιστών από οξειδωτική βλάβη.

Με άλλα λόγια, η γλουταμίνη δεν έχει μία και μοναδική δράση, αλλά επηρεάζει πολλαπλές βιολογικές διεργασίες που σχετίζονται με την ανάρρωση, τη φλεγμονή και τη συνολική επιβίωση.

Παράγοντες που περιπλέκουν τα συμπεράσματα

Παρότι υπάρχει θετική εικόνα, τα αποτελέσματα πρέπει να εξεταστούν προσεκτικά. Υπάρχει μεγάλη ποικιλία στα πρωτόκολλα των μελετών. Οι δόσεις κυμαίνονταν από 0,2 έως 0,5 γραμμάρια ανά κιλό την ημέρα, η χορήγηση ήταν είτε εντερική είτε παρεντερική, και διαφορετικές μορφές γλουταμίνης χρησιμοποιήθηκαν σε διαφορετικές μελέτες.

Επίσης, η ποιότητα των κλινικών δοκιμών ποικίλει. Σε αρκετές μετα αναλύσεις υπήρχε ετερογένεια, κάτι που μειώνει τη βεβαιότητα των συμπερασμάτων. Επιπλέον, παρατηρήθηκε δημοσιευτική μεροληψία, δηλαδή η τάση να δημοσιεύονται κυρίως μελέτες με θετικά αποτελέσματα, ενώ τα ουδέτερα παραμένουν αδημοσίευτα.

Ένα άλλο ζήτημα είναι η πιθανή επίδραση της νεφρικής λειτουργίας στη χορήγηση γλουταμίνης. Μία μεγάλη μελέτη είχε βρει ότι υψηλές δόσεις σε ασθενείς με πολυοργανική ανεπάρκεια συνδέθηκαν με υψηλότερη θνησιμότητα, γεγονός που οδήγησε σε επιφυλακτική αντιμετώπιση της χρήσης της. Στην ανασκόπηση ωστόσο τονίζεται ότι αυτά τα ευρήματα πρέπει να ερμηνευθούν με προσοχή, επειδή τα πρωτόκολλα εκείνης της μελέτης ήταν διαφορετικά από τις τυπικές κλινικές πρακτικές.

Τι σημαίνουν πρακτικά τα ευρήματα

Συνολικά, τα στοιχεία δείχνουν ότι η γλουταμίνη μπορεί να μειώσει τις λοιμώξεις και να επιταχύνει την ανάρρωση σε ασθενείς που βρίσκονται σε κρίσιμη κατάσταση ή που αναρρώνουν μετά από σοβαρό χειρουργείο. Το όφελος αυτό μεταφράζεται σε λιγότερες επιπλοκές, λιγότερες ημέρες νοσηλείας και μειωμένο κόστος για το σύστημα υγείας.

Η επίδραση στη θνησιμότητα είναι λιγότερο σαφής αλλά υπάρχουν ενδείξεις ότι οι ασθενείς με υψηλό κίνδυνο μπορεί να ωφεληθούν περισσότερο. Στο τέλος της μελέτης προτείνεται ότι η χορήγηση γλουταμίνης σε κατάλληλες δόσεις, ιδιαίτερα στις πρώτες ημέρες, μπορεί να θεωρηθεί θεραπευτική στρατηγική, αρκεί να λαμβάνεται υπόψη το προφίλ του ασθενούς.

Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για να προταθεί χρήση της γλουταμίνης σε υγιείς ανθρώπους ή για γενικά οφέλη στην ευεξία. Η σημασία της αναδεικνύεται κυρίως σε περιβάλλον νοσηλείας και σοβαρής ασθένειας.

Συμπέρασμα

Η γλουταμίνη παρουσιάζεται στην επιστημονική βιβλιογραφία ως μια πιθανή θεραπευτική επιλογή για ασθενείς με κρίσιμη νόσο ή μετά από χειρουργείο. Τα οφέλη της φαίνεται να αφορούν κυρίως τη μείωση νοσοκομειακών λοιμώξεων και την επιτάχυνση της ανάρρωσης, ενώ η επίδραση στη θνησιμότητα είναι πιο δύσκολο να αποδειχθεί. Τα υπάρχοντα δεδομένα είναι θετικά αλλά δεν είναι οριστικά, λόγω ετερογένειας και διαφοροποίησης στις μελέτες. Για αυτό, η χρήση γλουταμίνης πρέπει να βασίζεται σε κλινικές ενδείξεις, εξατομίκευση και προσεκτική αξιολόγηση του ασθενούς.

Βιβλιογραφία

McRae MP 2017. Therapeutic benefits of glutamine: An umbrella review of meta analyses. Biomedical Reports 6 576 584.

Newsholme P 2001. Why glutamine metabolism is important to cells of the immune system. Journal of Nutrition 131 2515S 2524S.

Oliveira GP, Dias CM, Pelosi P and Rocco PR 2010. Understanding the mechanisms of glutamine action in critically ill patients. Anais da Academia Brasileira de Ciências 82 417 430.

Pradelli L, Povero M, Muscaritoli M and Eandi M 2015. Cost effectiveness analysis of supplemental glutamine for parenteral nutrition in intensive care patients. European Journal of Clinical Nutrition 69 546 551.

Vanek VW, Matarese LE, Robinson M et al. 2011. Parenteral nutrition glutamine supplementation. Nutrition in Clinical Practice 26 479 494.